Определенные терапевтические цели

Высокое артериальное давление у пациентов с хронической болезнью почек: терапевтические цели

  • У пациентов с ХБП цель применения противогипертензивной терапии имеет три аспекта: снижение АД, снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и замедление прогрессирования ХБП.
  • У пациентов с ХБП и с отношением А/К <30 мг/г рекомендуется контролировать АД и поддерживать его на целевом уровне 140/90 мм рт. ст. У пациентов с отношением А/К: 30 мг/г рекомендуется поддерживать АД на целевом уровне .130/80 мм рт. ст. как при наличии, так и при отсутствии у пациента СД.
  • Предпочтительными являются препараты, блокирующие функционирование ренин-ангиотензиновой системы, ИАПФ или БРА.
  • Для достижения надлежащего контроля рекомендуется использовать комбинации противогипертензивных препаратов. В зависимости от степени тяжести ХБП такие комбинации должны включать тиазидный или петлевой диуретик.

Лечение гипергликемии при хронической болезни почек

Как оценивать метаболический контроль?

Гликозилированный гемоглобин А1С (HbA1C) – это основной показатель, используемый для оценки метаболического контроля у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Следует помнить, что существуют факторы, ограничивающие возможность использования этого показателя в качестве маркера гликемического контроля, такие как переливание крови или лечение эритропоэтином.

Цели контроля гликемии

В клинических руководствах указано, что у пациентов с сахарным диабетом, развившимся относительно недавно, без снижения ожидаемой продолжительности жизни рекомендуемый целевой уровень HbA1C составляет <7 (<53 ммоль/моль).

Для пациентов, страдающих СД в течение долгого времени, у которых ранее контроль гликемии был недостаточным, или у которых имеют место условия, снижающие ожидаемую продолжительность жизни, целевой уровень HbA1C следует устанавливать строго индивидуально, избегая использования терапевтических стратегий, сопряженных с недопустимым увеличением риска гипогликемии.

На текущий момент отсутствуют данные о том, какой уровень HbA1C оптимален для пациентов, находящихся на диализе.

Следует учитывать, что у пациентов с почечной недостаточностью, получающих интенсивное лечение, риск развития тяжелой гипогликемии очень высок и увеличивается при снижении количества потребляемой пищи, при изменении времени приема пищи и при наличии вегетативной невропатии.

Противодиабетические препараты, вводимые перорально

Стимуляторы секреции

Производные сульфонилмочевины (ПСМ) не являются предпочтительными препаратами при почечной недостаточности.

Глибенкламид и глимепирид превращаются в печени в более слабые метаболиты, но выводятся с мочой, следовательно, не рекомендуется применять эти препараты у пациентов с ХБП даже в малых дозах.

В результате метаболизма глипизида образуются неактивные метаболиты, следовательно, это единственный ПСМ-препарат, который можно применять при ХБП, но его использование недопустимо при низкой СКФ (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Репаглинид подвергается метаболизму в печени, и менее 10% препарата выводится с мочой. Тем не менее начинать прием препарата следует с малых доз (0,5 мг).

Метформин выводится в основном с мочой и не подвергается метаболическим превращениям. В инструкции по применению препарата указано, что его не рекомендуется применять при рСКФ <60 мл/мин, но этой рекомендации не всегда следуют в обычной клинической практике. При рСКФ <45 мл/мин рекомендуется часто осуществлять мониторинг уровня глюкозы и функции почек. Препарат не следует применять при рСКФ <30 мл/мин.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

При почечной недостаточности акарбоза, миглитол и их метаболиты накапливаются в организме, таким образом, использовать эти препараты не рекомендуется.

Ингибиторы дипиптедилпептидазы-4

Если значение рСКФ превышает 50 мл/мин/1,73 м2, корректировки дозы какого-либо из глиптинов не требуется. При уменьшении рСКФ ниже 50 мл/мин дозу ситаглиптина, вилдаглиптина и саксаглиптина необходимо корректировать.

Ситаглиптин следует применять в дозах 50 мг и 25 мг при значениях рСКФ от 30 до 50 мл/мин и менее 30 мл/мин, соответственно.

Вилдаглиптин следует применять в дозе 50 мг при значениях СКФ менее 50 мл/мин, в том числе при терминальной стадии ХБП (ТСХБП), требующей проведения диализа.

Саксаглиптин следует применять в дозе 2,5 мг при значениях СКФ менее 50 мл/мин. Саксаглиптин противопоказан для пациентов с ТСХБП или для пациентов, находящихся на диализ.

При любой стадии ХБП корректировки дозы линаглиптина не требуется.

Аналоги глюкагоноподобного пептида-1

Лираглутид можно применять только у пациентов с рСКФ >60 мл/мин/1,73 м2. Данных о применении лираглутида и эксенатида у пациентов с почечной недостаточностью очень мало.

Инсулин

Потребность в инсулине значительно отличается у разных пациентов, следовательно, при использовании инсулина важно применять индивидуальный подход. Можно обозначить следующие исходные правила, которые могут быть адаптированы для каждого пациента с учетом контроля уровня глюкозы:

  • Клиренс креатинина >50: корректировки дозы инсулина не требуется
  • Клиренс креатинина 50-10: ранее применявшуюся дозу инсулина следует снизить на 75%
  • Клиренс креатинина <10: ранее применявшуюся дозу инсулина следует снизить на 50%

Режим применения инсулина должен быть адаптирован для достижения надлежащего контроля. Инсулин может применяться в рамках обычной терапии или при интенсивном лечении, однако, следует помнить, что частота гипогликемии ниже при базально-болюсном режиме введения инсулина.

Лечение дислипидемии и его цели

Помимо того, что дислипидемия способствует развитию артериосклероза, она является одним из факторов, увеличивающих повреждение почек и ускоряющих ухудшение их функции.

Стратификация риска

Согласно последним европейским руководствам, людей с ХБП следует рассматривать как пациентов, у которых риск развития сердечно-сосудистых заболеваний высок или очень высок, при этом не используют шкалы оценки риска. Таким образом, пациентов, у которых СКФ составляет <60 мл/мин/1,73 м2 относят к категории очень высокого сердечно-сосудистого риска.

Скрининг дислипидемии следует осуществлять систематически. Несмотря на то, что основным прогностическим фактором является уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХЛПНП), возможно, что для оценки риска у пациентов с ХБП лучше использовать уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХЛПВП), как и у диабетиков или у пациентов с метаболическим синдромом.

Данные, подтверждающие пользу лечения дислипидемии при хронической болезни почек

Данные апостериорного анализа подтверждают, что применение статинов позволяет снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов со 2 и 3 стадией ХБП.

В случае 4 и 5 стадий или у пациентов, находящихся на ГД, результаты менее определенны. Тем не менее в исследовании защиты сердца и почек (Study of Heart and Renal Protection, SHARP) у пациентов с 3, 4 и 5 стадией ХБП, получавших комбинацию симвастатин-эзетимиб, частота сердечно-сосудистых событий была снижена на 17% в сравнении с пациентами, получавшими плацебо. У пациентов, находящихся на диализе, такого снижения не наблюдалось.

Рекомендации, касающиеся образа жизни

Основным фактором, определяющим уровень холестерина, является пищевой рацион. Следовательно, основные рекомендации касаются режима питания. Согласно рекомендациям, калорийность жирной пищи должна составлять 30% или менее от общей калорийности рациона, а калорийность насыщенных жиров – менее 10%. Рекомендуется потреблять не более 300 мг холестерина в день.

Препараты, снижающие уровень липидов, и хроническая болезнь почек

Статины

В корректировке доз статинов нет необходимости, за исключением поздних стадий ХБП (3, 5) и лишь для тех препаратов, которые выводятся с мочой. Статины являются предпочтительными препаратами. ХБП, а также пожилой возраст, женский пол, низкий индекс массы тела, нарушение функции печени, употребление алкоголя, системные заболевания и гипотиреоз повышают риск развития побочных эффектов, хотя они в целом редки.

Предпочтительными являются препараты, выведение которых происходит гепатобилиарным путем (флувастатин, аторвастатин, питавастатин и эзетимиб). При применении статинов, метаболизм которых происходит при участии фермента CYP3A4 (аторвастатин, ловастатин, симвастатин), параллельно с некоторыми другими препаратами (фенитоин, фенобарбитал, барбитураты, рифампицин, дексаметазон, циклофосамид, карбамазепин, омепразол) или ингибиторами может иметь место усиление побочного действия последних, обусловленное увеличением фармакологических взаимодействий.

Для пациентов, перенесших трансплантацию почки, следует учитывать некоторые лекарственные взаимодействия, в частности, взаимодействие циклоспорина и статинов (таких как аторвастатин, ловастатин и симвастатин), поскольку оно может приводить к увеличению уровня статинов и повышать риск развития миопатии. Для флувастатина, правастатина, питавастатина и розувастатина такие взаимодействия менее вероятны. Хотя метаболизм такролимуса также происходит при участии CYP3A4, риск его взаимодействия со статинами невелик. Применение статинов у таких пациентов следует начинать с низких доз, осторожно увеличивая дозу и осуществляя мониторинг лекарственных взаимодействий.

Фибраты

Большинство руководств рекомендуют использовать гемифиброзил в качестве предпочтительного препарата из группы фибратов, и не рекомендуют применять другие фибраты. При использовании фибрата в комбинации со статином риск развития миопатии увеличивается более чем в пять раз, и возрастает еще больше при ХБП. Комбинация со статинами может вызывать острую почечную недостаточность вследствие рабдомиолиза.

Если существует необходимость в применении такой комбинации, следует использовать фенофибрат и осуществлять тщательный мониторинг. Нормальная доза гемифиброзила составляет 600 мг/день, в этой дозе препарат можно вводить пациентам, у которых СКФ составляет от 15 до 59 мл/мил. При СКФ <15 мл/мин применять гемифиброзил не рекомендуется. Однако, с учетом недостаточного количества данных, свидетельствующих о том, что лечение гипертриглицеридемии фибратами оказывает положительный эффект на сердечно-сосудистую систему, применять фибраты при ХБП не рекомендуется, особенно в сочетании со статинами.

Эзетимиб

Эффективность эзетимиба, как и симвастатина, у пациентов с ХБП была продемонстрирована в исследовании SHARP (51). При почечной недостаточности корректировки дозы эзетимиба не требуется.

Цели контроля уровня липидов

По степени риска ХБП эквивалентна ишемической болезни сердца; таким образом, целевые уровни липидов при ХБП такие же, как и у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Терапевтическая цель контроля уровня липидов у пациентов с ХБП (СКФ <60 мл/мин) – снижение уровня холестерина ЛПНП до <70 мг/дл или снижение на 50%, если первая цель недостижима (16). Однако в последнем руководстве KDIGO по лечению дислипидемии у пациентов с ХБП терапия статинами рекомендуется для всех пациентов старше 50 лет, независимо от уровней холестерина ЛПНП. На основании результатов исследования SHARP и результатов апостериорного анализа данных клинических исследований, в которых оценивали эффекты статинов в сравнении с плацебо у пациентов с ХБП, была разработана стратегия снижения сердечно-сосудистого риска. Не рекомендуется начинать лечение статинами пациентов с 5 стадией ХБП, которым не проводится диализ.

Гиперурикемия

Гиперурикемию определяют как повышенное содержание мочевой кислоты в плазме, превышающее уровень ее растворимости. У мужчин она имеет место при концентрациях мочевой кислоты выше 7 мг/дл, у женщин – выше 6 мг/дл вследствие влияния эстрогена.

Гиперурикемия может быть бессимптомной или может вызывать такие заболевания, как мочекислый нефротилиаз, нефропатия, вызванная мочевой кислотой, узелковая подагра, острый подагрический артрит и симптоматическая гиперурикемия. Установлено, что при уровнях мочевой кислоты, соответствующих верхней границе нормы (выше 5,2 мг/дл), повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Установлено, что аллопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы оказывают действие на сосудистую систему, которое не зависит от концентрации мочевой кислоты.

Клинические руководства не рекомендуют лечить бессимптомную гиперурикемию.

Колхицин применяют для лечения острых приступов подагры. Для пациентов со значениями СКФ от 30 до 50 мл/мин дозу препарата следует снизить. При СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 применение колхицина противопоказано.

Анемия

Основная причина анемии у пациентов с ХБП – это недостаточный синтез эндогенного эритропоэтина, гормона, участвующего в дифференциации и образовании зрелых эритроцитов из клеток-предшественников. У пациентов с ХБП анемию определяют, как ситуацию, при которой концентрация Hb в крови на два стандартных отклонения ниже средней концентрации Hb, рассчитанной для населения в целом, скорректированной для возраста и пола (70). Согласно данным Инициативы по качеству лечения заболевания почек (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и рекомендациям European Renal Best Practice (ERBP) этот предел составляет 12 г/л.

Диагностика анемии, оценка и критерии необходимости применения железа и препаратов, стимулирующих эритропоэз

Характеристики анемии у пациентов с хронической болезнью почек

Анемия, сопряженная с ХБП, обычно является нормоцитарной и нормохромной по своему происхождению и связана со снижением синтеза эритропоэтина околоканальцевыми клетками, недостаточным ответом со стороны костного мозга, с повышенным образованием гепсидина и с уменьшением количества железа, доступного для эритропоэза.

У пациентов с ХБП анемию следует исследовать, если:

  • уровень Hb <11 г/дл у женщин до наступления менопаузы и у пациентов препубертатного возраста,
  • уровень Hb <12 г/дл у взрослых мужчин и у женщин после наступления менопаузы.

Как исследовать анемию у пациентов с хронической болезнью почек, лабораторные анализы

  • гематокрит (Ht), гемоглобин (Hb);
  • гемоцитометрические показатели: средний объем эритроцита (MCV), среднее содержание Hb в эритроците (MCH), средняя концентрация Hb в эритроцитах (MCHC);
  • ретикулоциты;
  • показатели содержания железа: уровень железа в сыворотке, ферритин, трансферрин, индекс насыщения трансферрина (ИНТ);
  • исключить возможность кишечных потерь крови (при микроцитарной гипохромной анемии или при подозрении на кровотечения в пищеварительном тракте);
  • если у пациента 5 стадия ХБП, и он находится на ГД, образцы крови следует брать непосредственно перед проведением диализа.

Целевые уровни гемоглобина

У взрослых пациентов с ХБП цель контроля содержания Hb состоит в поддержании его на уровне 10-12 г/дл, при этом следует оценивать симптомы и сопутствующие заболевания.

Если у пациентов с 3-5 стадией ХБП уровень гемоглобина составляет <10 г/дл, их следует направить к нефрологу (если они не наблюдались у нефролога ранее), либо следует рассмотреть возможность направления таких пациентов к специалисту на более ранней стадии заболевания.

Оценка метаболизма железа перед началом применения препаратов, стимулирующих эритропоэз

Для достижения и поддержания целевых значений уровня Hb и Ht очень важно, чтобы ИНТ составлял 20% и <50%.

В период применения препаратов, стимулирующих эритропоэз (ПСЭ), метаболизм железа следует оценивать каждые три месяца, если пациенту вводят препараты железа внутривенно.

Если пациент получает ПСЭ, но не получает препараты железа, вводимые внутривенно, мониторинг следует осуществлять один раз в месяц до тех пор, пока содержание Hb не стабилизируется на уровне 10-12 г/дл.

Для пациентов-диабетиков не рекомендуется начинать лечение ПСЭ до тех пор, пока не уровень Hb не составит <10 г/дл, если у пациента был инсульт.

У пациентов, не получающих лечение эритропоэтином, целевой ИНТ должен составлять 20%, а уровень ферритина - .100 нг/мл. Мониторинг таких пациентов следует осуществлять каждые 3-6 месяцев.

Анализ следует проводить через 15 дней после последнего внутривенного введения препарата железа.

Режим применения препаратов железа, вводимых внутривенно

Эти препараты применяют, чтобы предотвратить дефицит железа и поддерживать его запасы при достижении и поддержании целевых значений уровня Hb и Ht. Вводить препараты следует в больнице. В соответствии с определенными согласованными протоколами некоторые препараты железа для внутривенного введения можно вводить в центрах оказания первичной медико-санитарной помощи под наблюдением медицинского работника.

Режим применения препаратов железа, вводимых перорально

  • Взрослые: 200 мг/день
  • Дети: 2-3 мг/кг/день.

Взрослым преддиализным пациентам, лицам, осуществляющим диализ в домашних условиях, и пациентам, которым проводится перитонеальный диализ (ПД-пациенты), у которых вводимые перорально препараты железа не обеспечивают его надлежащие запасы, следует произвести инфузию 100 мг комплекса железо-. При необходимости эту процедуру можно повторять с учетом показателей содержания железа. Другой возможный вариант – внутривенное введение железо-сахарозного комплекса (максимальная доза составляет 200 мг/введение).

Считается, что для пациентов, находящихся на гемодиализе (ГД-пациенты), нежелательно использовать вводимые перорально препараты железа для достижения необходимого запаса, таким образом, в данном случае необходимо применять препараты железа, вводимые внутривенно.

Способы введения препаратов, стимулирующих эритропоэз

ГД-пациентам, ПД-пациентам и пациентам, которым производят диализ в домашних условиях, препараты следует вводить подкожно, при этом место введения необходимо менять.

Внутрибрюшинное введение возможно при введении препарата в пустую брюшную полость, или содержащую небольшое количество перитонеальной жидкости. При таком способе введения необходимо использовать более высокие дозы.

Внутривенное введение может быть показано при необходимости использования высоких доз (введение большого объема препарата) и в случае рецидивирующих кровоизлияний в местах инъекции.

Доза эритропоэтина и ее корректировка

Дозу назначает специалист-нефролог.

Переливания крови пациентам с хронической болезнью почек

  • пациенты с функциональной анемией
  • пациенты с хронической потерей крови, не чувствительные к действию эритропоэтина

Потенциальные нежелательные побочные эффекты препаратов, стимулирующих эритропоэз

ВАД, судороги, тромбоз артериовенозной фистулы, увеличение вязкости крови.

Применение ПСЭ при уровне Hb >13 г/дл сопряжено с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, хотя и без увеличения смертности.

Контроль анемии у пациентов с ХБП должен включать образовательные программы для пациентов, включающие предоставление информации по вопросам здравоохранения, профессиональную поддержку и рекомендации, касающиеся образа жизни.

Выявление нарушений минерального и костного метаболизма

Нарушения метаболизма кальция и фосфора при ХБП сопряжены с различными осложнениями, затрагивающими не только костную ткань, но и другие системы, в частности, сердечно-сосудистую систему (например, кальцификация сосудов). Раннее клиническое проявление состоит в увеличении уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), вызванном дефицитом активного витамина D (кальцитриола), удержанием фосфора (сопровождающимся или не сопровождающимся гиперфосфатемией) и/или значительной гиперфосфатемией.

Выявление и терапевтические цели

Необходимо:

  • избегать гиперфосфатемии;
  • поддерживать нормальные уровни кальция и фосфора;
  • избегать появления и развития гиперпаратиреоза.

Согласно руководствам KDOQI 2003 г., S.E.N. 2007 г. и S.E.N. 2011 г. (75-77) терапевтические цели различны при различных стадиях ХБП, но обобщая их, можно сказать, что цель состоит в поддержании уровней кальция, фосфора и ПТГ в пределах нормального диапазона. На 4 стадии рекомендуется поддерживать уровни ПТГ немного выше нормальных значений. Также клинические руководства рекомендуют измерять содержание кальцидиола (25-OH-витамин D), чтобы диагностировать дефицит или недостаток витамина D. В идеале уровни кальцидиола должны быть выше 20-30 нг/мл (50-75 нмоль/л).

Незначительный стабильный гиперпаратиреоз не является поводом для беспокойства, но при прогрессирующем гиперпаратиреозе с уровнями ПТГ в два-три раза выше нормальных значений, требуется консультация специалиста-нефролога. Также консультация нефролога необходима в том случае, если у пациента высокий уровень фосфора, превышающий 5 мг/дл (1,40 ммоль/л).

Лечение

Лечение состоит в соблюдении диеты, в применении препаратов, связывающих фосфаты, в применении нативного или активного витамина D и/или в избирательной активации рецепторов витамина D. У пациентов, находящихся на диализе, можно использовать кальцимиметики.

Препараты, применяемые для поддержания надлежащего минерального метаболизма

Фосфат-связывающие препараты

Эти препараты принимают одновременно с приемом пищи. К фосфат-связывающим соединениям кальция относятся карбонат кальция, ацетат кальция или его комбинация с магнием. К фосфат-связывающим веществам, не содержащим кальций или алюминий, относятся севеламер и карбонат лантана. Соединения алюминия прекрасно связывают фосфор, но применять их в течение длительного периода не рекомендуется, поскольку у пациентов с ХБП они могут вызывать интоксикацию алюминием.

Лечение дефицита витамина D

Холекальциферол (D3): препараты витамина D3 Belenguer® или Kern®

(холекальциферол, 800 МЕ = 12 капель, 50 000 МЕ = 25 мл)

Кальцифедиол (25-OH-витамин D): Hidroferol® 0,266 мг (кальцифедиол 16 000 МЕ).

Кальцифедиол в ампулах применяют раз в две недели или раз в месяц, чтобы нормализовать уровень кальцидиола (25-ОН >20-30 нг/мл) независимо (или не независимо)от снижения ПТГ. Применять препарат следует с особой осторожностью и при необходимости с целью контроля измерять уровни кальция и фосфора, поскольку у пациентов с ХБП применение кальцифедиола может вызывать их повышение.

Лечение вторичного гиперпаратиреоза

Аналоги кальцитриола и витамина D: для получения активной формы препарата не требуется его гидроксилирования в почках. К таким препаратам относятся Кальцитриол; 1,25-(OH)2-D3 и Альфакальцидол; 1.-(OH)-D3. Активация альфакальцидола происходит в печени. Избирательные активаторы рецепторов витамина D: Парикальцитол: при использовании этого препарата снижена вероятность гиперкальциемии и гиперфосфатемии, и он в меньшей степени способен вызывать кальцификацию сосудов.

Кальцимиметики: кинакалцет - препарат показан для лечения гиперпаратиреоза у пациентов, находящихся на диализе, и первичного гиперпаратиреоза.

Обнаружение и лечение ацидоза

В ситуации метаболического ацидоза, не скомпенсированного венозным бикарбонатом <15 ммоль/л, требуется лечение в условиях клиники с внутривенным введением препаратов. При умеренном метаболическом ацидозе (уровень бикарбоната от 15 до 20 ммоль/л) можно вводить бикарбонат перорально.