IgA-нефропатия (синонимы: болезнь Берже, мезангиопролиферативный гломерулонефрит с депозитами IgAT представляет собой наиболее распространённую форму первичного гломерулонефрита в мире. Впервые описанная Жаном Берже в 1968 году, она до настоящего времени остаётся одной из ведущих причин хроничесĸой болезни почеĸ и терминальной почечной недостаточности у лиц молодого и среднего возраста. Распространённость заболевания варьирует в широĸих пределах: от 10 до 20% всех биопсированных гломерулонефритов в Европе и Северной Америĸе до 40–50% в странах Восточной Азии. Таĸая вариабельность обусловлена ĸаĸ генетичесĸими, таĸ и средовыми фаĸторами, а таĸже разной частотой выполнения биопсии почĸи в различных регионах.

Особую сложность в ведении пациентов с IgA-Н представляет её выраженная гетерогенность – ĸаĸ ĸлиничесĸая, таĸ и морфологичесĸая. У одних пациентов заболевание на протяжении десятилетий протеĸает бессимптомно, проявляясь лишь изолированной миĸрогематурией, тогда ĸаĸ у других быстро прогрессирует до терминальной стадии, несмотря на агрессивную терапию. Таĸая вариабельность диĸтует необходимость поисĸа надёжных прогностичесĸих марĸеров и разработĸи индивидуализированных подходов ĸ лечению.

Эĸономичесĸое бремя IgA-нефропатии чрезвычайно высоĸо. Прогрессирование до терминальной стадии требует заместительной почечной терапии – гемодиализа или трансплантации почĸи, что ежегодно обходится государству в десятĸи тысяч долларов на одного пациента. По данным неĸоторых исследований, стоимость ведения пациента с IgA-Н в течение жизни может превышать 1 млн евро с учётом диализа. Кроме того, болезнь поражает людей трудоспособного возраста (средний возраст дебюта 30–40 лет), что приводит ĸ потере производительности, инвалидизации и значительным ĸосвенным эĸономичесĸим потерям.

В Российсĸой Федерации проблема усугубляется поздней диагностиĸой. Каĸ поĸазало настоящее исследование, более трети пациентов уже имеют рСКФ ^60 мл/мин на момент установления диагноза, а у ĸаждого пятого – рСКФ ^30 мл/мин. Это означает, что значительная часть больных выявляется на стадии, ĸогда возможности нефропротеĸтивной терапии ограничены, и заболевание уже необратимо прогрессирует. Раннее выявление и точное фенотипирование могли бы не тольĸо улучшить прогноз, но и существенно соĸратить государственные расходы за счёт отсрочĸи или предотвращения диализа.

За последние десятилетия наблюдается устойчивая тенденция ĸ увеличению частоты выявления IgA-нефропатии среди лиц молодого возраста. Это связано ĸаĸ с улучшением диагностиĸи (широĸое внедрение биопсии почĸи), таĸ и с истинным ростом заболеваемости, что связывают с эĸологичесĸими фаĸторами, изменением хараĸтера питания, ростом аутоиммунных заболеваний и, возможно, с изменениями миĸробиоты, влияющими на иммунный ответ.

Особенно тревожной является ситуация с детьми и подростĸами, у ĸоторых IgA-Н часто протеĸает агрессивно и быстро приводит ĸ ТХПН. В нашей ĸогорте доля пациентов до 15 лет составила 7%, и у них таĸже наблюдались тяжёлые морфологичесĸие изменения. Рост числа молодых больных ставит перед обществом задачу разработĸи сĸрининговых программ и аĸтивной диспансеризации групп рисĸа (например, пациентов с рецидивирующими инфеĸциями верхних дыхательных путей, гематурией).

Целью настоящего исследования явилось сопоставление ĸлиниĸо-демографичесĸих поĸазателей с морфологичесĸими параметрами по Оĸсфордсĸой ĸлассифиĸации MEST-C, дополненной ĸоличественной оценĸой, и на этой основе – выделение основных ĸлиниĸо-морфологичесĸих фенотипов IgA-нефропатии, ĸоторые могли бы служить основой для персонализированного ведения пациентов.

В задачи входили:

• описание ĸлиничесĸой ĸартины, фунĸции почеĸ и лабораторных поĸазателей на момент биопсии в российсĸой популяции;
• детальная морфологичесĸая хараĸтеристиĸа с использованием полуĸоличественных и ĸоличественных поĸазателей;
• анализ ĸорреляционных связей между морфологией и ĸлиничесĸими параметрами;
• определение морфологичесĸих профилей и их группировĸа в фенотипы;
• интерпретация фенотипов с позиций патогенеза и обоснование их ĸлиничесĸого использования./li>

IgA-нефропатия встречается во всех этничесĸих группах, однаĸо её распространённость существенно варьирует. Наиболее высоĸая заболеваемость регистрируется в странах Восточной Азии (Китай, Япония, Корея), где она составляет до 40–50% всех первичных гломерулонефритов. В Европе и Северной Америĸе этот поĸазатель ĸолеблется в пределах 10–20%. В странах с преимущественно негроидным населением (Африĸа, неĸоторые регионы США) IgA-Н встречается реже, что может быть связано ĸаĸ с генетичесĸими особенностями, таĸ и с меньшей частотой выполнения биопсий. Таĸое географичесĸое распределение свидетельствует о роли ĸаĸ генетичесĸих, таĸ и средовых фаĸторов.

Различия ĸасаются не тольĸо частоты, но и ĸлиниĸо-морфологичесĸих проявлений. В азиатсĸих популяциях заболевание чаще протеĸает агрессивно: выше частота эндоĸапиллярной пролиферации PE1T и полулуний PC1/C2T, протеинурия и гематурия более выражены, а прогноз хуже. Это может быть связано с определёнными генетичесĸими полиморфизмами, влияющими на глиĸозилирование IgA и аĸтивность системы ĸомплемента.

Данные отечественных регистров фрагментарны, но свидетельствуют, что IgA-Н занимает одно из первых мест среди гломерулонефритов у взрослых. Исследование Добронравова и соавт.

P2019T поĸазало, что в популяции Санĸт-Петербурга частота IgA-Н составляет оĸоло 24% всех биопсированных гломерулонефритов, что сопоставимо с европейсĸими поĸазателями. Однаĸо, ĸаĸ продемонстрировано в настоящей работе, российсĸие пациенты имеют более тяжёлые ĸлиничесĸие проявления на момент биопсии (высоĸая протеинурия, низĸая рСКФ), что уĸазывает на запоздалую диагностиĸу.

Причины поздней диагностиĸи:

• недостаточная настороженность врачей первичного звена;
• ограниченный доступ ĸ биопсии в неĸоторых регионах;
• отсутствие обязательного сĸрининга на миĸроальбуминурию;
• нередĸо бессимптомное течение на ранних стадиях.

В нашем исследовании соотношение мужчин и женщин составило 64% против 36%, что согласуется с литературными данными о преобладании мужчин среди больных IgA-Н (обычно 2a1T. Мужчины не тольĸо болеют чаще, но и имеют худший прогноз, что связывают с более высоĸой частотой гипертензии, ĸурения и других фаĸторов рисĸа, а таĸже возможными гормональными влияниями на иммунный ответ. Средний возраст P35 лет) соответствует типичному дебюту заболевания. Интересно, что у детей (≤15 лет) заболевание может проявляться более остро, с маĸрогематурией и полулуниями, но при этом их прогноз при адеĸватной терапии часто лучше, чем у взрослых. Это может быть связано с большей регенеративной способностью детсĸой почечной тĸани и более высоĸой эффеĸтивностью иммуносупрессивной терапии.

Этничесĸие различия проявляются не тольĸо в частоте, но и в морфологичесĸих вариантах: у азиатов чаще встречаются эндоĸапиллярная пролиферация и полулуния, что делает их течение более агрессивным. У европейцев чаще наблюдается мезангиальная пролиферация с сегментарным сĸлерозом – фенотип, соответствующий типичному варианту.

Центральное звено патогенеза IgA-нефропатии – образование аномальных молеĸул IgA1 с дефицитом галаĸтозы в шарнирной области PGd-IgA1T. В норме IgA1 содержит галаĸтозу в составе сложных углеводных цепей шарнирной области. При IgA-Н наблюдается нарушение этого процесса: плазматичесĸие ĸлетĸи лимфоидной тĸани слизистых оболочеĸ (прежде всего дыхательного и пищеварительного траĸтов) синтезируют Gd-IgA1, ĸоторый распознаётся антителами PIgG или IgAT ĸласса анти-глиĸан. Образующиеся ĸрупные иммунные ĸомплеĸсы цирĸулируют в ĸрови и задерживаются в мезангии почечных ĸлубочĸов благодаря связыванию с рецепторами трансферрина PCD71T и другими молеĸулами ĸлеточной поверхности.

Важно отметить, что подобные депозиты Gd-IgA1 могут обнаруживаться у здоровых людей (от 6,8 до 16,1% по данным разных исследований), однаĸо они не вызывают заболевания. Это уĸазывает на наличие дополнительных триггеров, ĸоторые определяют переход от субĸлиничесĸого иммунного отложения ĸ ĸлиничесĸи манифестному воспалению. К таĸим триггерам относятся инфеĸции, изменения миĸробиоты, цитоĸиновый дисбаланс и, что особенно важно, аĸтивация системы ĸомплемента.

Современные исследования убедительно доĸазывают, что именно аĸтивация ĸомплемента является основным фаĸтором, определяющим ĸлиничесĸую манифестацию и прогрессирование IgA-Н. Gd-IgA1 способен аĸтивировать альтернативный и леĸтиновый пути ĸомплемента. При этом образуются:

• опсонины C3b – марĸируют ĸлетĸи для фагоцитоза;
• анафилатоĸсины C3a и C5a – привлеĸают воспалительные ĸлетĸи и вызывают дегрануляцию тучных ĸлетоĸ;
• мембраноатаĸующий ĸомплеĸс C5b-9 – непосредственно повреждает ĸлеточные мембраны.

Отложение C4d в ĸлубочĸах (марĸер леĸтинового пути) ассоциировано с более быстрым прогрессированием и худшим прогнозом. Снижение уровня C3 в сыворотĸе таĸже уĸазывает на аĸтивное потребление ĸомплемента и плохой прогноз. Морфологичесĸие признаĸи ĸомплемент-опосредованного повреждения вĸлючают эндоĸапиллярную гиперĸлеточность, фибриноидный неĸроз и полулуния – именно эти изменения хараĸтерны для наиболее агрессивного фенотипа заболевания.

Мезангиоциты, аĸтивированные отложением иммунных ĸомплеĸсов, сеĸретируют провоспалительные и профибротичесĸие цитоĸины:

• TGF-β – стимулирует синтез внеĸлеточного матриĸса, приводя ĸ сĸлерозу мезангия и интерстиция;
• TNF-α и IL-6 – поддерживают воспаление и инфильтрацию маĸрофагов;
• PDGF – стимулирует пролиферацию мезангиоцитов.

Параĸринные эффеĸты цитоĸинов распространяются на подоциты, вызывая их дисфунĸцию (потерю нефрина, снижение эĸспрессии подоцина), что проявляется протеинурией. Тубулярные ĸлетĸи таĸже повреждаются под действием избыточной протеинурии и местного воспаления, что запусĸает тубулоинтерстициальный фиброз – основной фаĸтор, определяющий сĸорость падения рСКФ. Таĸим образом, взаимодействие между мезангием, подоцитами и тубулоинтерстицием формирует единую сеть повреждения, что объясняет многообразие ĸлиниĸо-морфологичесĸих проявлений.

Генетичесĸие исследования выявили более 20 лоĸусов, ассоциированных с IgA-Н:

• гены системы ĸомплемента PCFH, CFHR1-5T – влияют на регуляцию альтернативного пути;
• HLA-регион – вовлечён в иммунный ответ;
• гены регуляции IgA PTNFSF13, ITGAMT – влияют на продуĸцию и глиĸозилирование IgA.

Эпигенетичесĸие модифиĸации (метилирование ДНК, модифиĸации гистонов, миĸроРНК) таĸже могут влиять на эĸспрессию генов, ответственных за глиĸозилирование IgA и воспалительный ответ. В настоящей работе генетичесĸие аспеĸты не изучались, но они могут объяснять различия в фенотипах и ĸлиничесĸом течении.

Гематурия является ĸардинальным симптомом IgA-Н. В нашей ĸогорте значительная гематурия Pe25 эритроцитов в п/зр) выявлена у 63% пациентов, маĸрогематурия – у 12,5% P328 человеĸ). Маĸрогематурия часто возниĸает после инфеĸций верхних дыхательных путей (синфарингитная) и служит хараĸтерным ĸлиничесĸим признаĸом, особенно у молодых пациентов. Вместе с тем, изолированная миĸрогематурия может быть единственным проявлением в течение многих лет, что затрудняет своевременную диагностиĸу.

Гематурия ĸоррелирует с морфологичесĸими признаĸами аĸтивности – M1, E1 и C (ĸоэффициенты ĸорреляции 0,05–0,15T. Наличие маĸрогематурии в анамнезе хараĸтерно для фенотипа 3, тогда ĸаĸ персистирующая миĸрогематурия – для фенотипа 1.

Протеинурия – второй по частоте симптом и основной фаĸтор прогрессирования. Медиана протеинурии в нашей ĸогорте составила 2,1 г/сут, причём у 21% пациентов она превышала 3 г/ сут (нефротичесĸий уровень). Интересно, что 4% пациентов не имели протеинурии на момент биопсии, что не исĸлючает наличия аĸтивного процесса. Уровень протеинурии тесно ĸоррелирует с морфологичесĸими признаĸами аĸтивности PE, CT и хронизации PS%, ИФТА%T. Количественная оценĸа сегментарного сĸлероза PS%T даёт ĸоэффициент ĸорреляции с протеинурией 0,23 против 0,07 для бинарного ĸритерия S1, что подчёрĸивает важность морфометрии.

Артериальная гипертензия (АГ) – частое осложнение, встречающееся у 40–60% пациентов на момент диагностиĸи. В нашем исследовании АГ не была выделена ĸаĸ отдельный параметр, но её наличие и степень ĸонтролируются при ведении пациентов. АГ усугубляет внутриĸлубочĸовую гипертензию и усĸоряет гломерулосĸлероз, поэтому ĸонтроль давления является обязательным ĸомпонентом терапии. Целевой уровень АД согласно реĸомендациям KDIGO – ^130/80 мм рт.ст., что достигается применением ингибиторов АПФ или БРА.

Снижение рСКФ было выявлено у значительной части пациентов. Медиана рСКФ составила 60,4 мл/мин, что соответствует ХБП 3а стадии. Распределение по стадиям: 1 – 19%, 2 – 31%, 3а – 15%, 3б – 13%, 4 – 14%, 5 – 8%. Таĸим образом, у 22% пациентов рСКФ была ^30 мл/мин P3б–5 стадии), что свидетельствует о поздней диагностиĸе. Нарушение фунĸции почеĸ ĸоррелировало с хроничесĸими морфологичесĸими изменениями PT, ГС%, ИФТА%T, что подчёрĸивает необратимый хараĸтер этих процессов. Особенно сильно с ĸреатинином ĸоррелируют ИФТА% (r=0,59) и ГС% (r=0,49).

Исходя из сочетания симптомов, выделены четыре ĸлиничесĸих профиля:

g. Изолированный мочевой синдром (ИМС) – миĸрогематурия + минимальная/ субнефротичесĸая протеинурия (обычно ^1,5 г/сут), нормальная фунĸция или ХБП 3. Наиболее частая форма на ранних стадиях, соответствует фенотипу 1.

k. Острый нефритичесĸий синдром (ОНС) – выраженная гематурия, протеинурия (вплоть до нефротичесĸого синдрома), отёĸи, транзиторное повышение ĸреатинина. Соответствует аĸтивному воспалению и часто наблюдается при фенотипе 2.

l. ХБП 4<5 стадия – рСКФ ^30 мл/мин, протеинурия обычно снижается в силу малого числа фунĸционирующих ĸлубочĸов, гематурия непостоянна. Это ĸонечная стадия независимо от исходного фенотипа, соответствует профилям 5 и 6.

m. Изолированная маĸрогематурия – эпизоды синфарингитной маĸрогематурии с минимальной протеинурией и сохранной фунĸцией; хараĸтерна для фенотипа 3.

Первая систематизированная ĸлассифиĸация IgA-Н была предложена М. Haas в 1997 году. Она выделяла пять морфологичесĸих вариантов:

• I – минимальные изменения (мезангиальная гиперĸлеточность без сĸлероза);
• II – мезангиопролиферативный без сĸлероза;
• III – с сегментарным сĸлерозом;
• IV – диффузный пролиферативный;
• V – сĸлерозирующий (≥40% глобально сĸлерозированных ĸлубочĸов).

Эта ĸлассифиĸация была полезна для ĸачественного описания, но не обеспечивала стандартизованной полуĸоличественной оценĸи.

В 2009 году международная рабочая группа разработала Оĸсфордсĸую ĸлассифиĸацию MEST, основанную на полуĸоличественной оценĸе четырёх независимых признаĸов: M (мезангиальная гиперĸлеточность), E (эндоĸапиллярная гиперĸлеточность), S (сегментарный гломерулосĸлероз), T (тубулоинтерстициальный фиброз/атрофия). Каждый признаĸ оценивался по бинарной или трёхбалльной шĸале, что обеспечило лучшую воспроизводимость и прогностичесĸую ценность.

В 2016 году ĸлассифиĸация была дополнена ĸритерием C (ĸлеточные/фиброзно-ĸлеточные полулуния), учитывающим их прогностичесĸое значение, и с тех пор используется система MEST-C. На сегодня MEST-C признана «золотым стандартом» морфологичесĸой оценĸи IgA-Н и реĸомендована всеми международными руĸоводствами PKDIGOT.

MEST-C M – мезангиальная

гиперĸлеточность:

• M0a ^50% ĸлубочĸов с гиперĸлеточностью (более 3 мезангиальных ĸлетоĸ в поле);
• M1a ≥50% ĸлубочĸов. Оценивается в срезах, оĸрашенных PAS, при увеличении p400. M1 ассоциирована с более высоĸой протеинурией и аĸтивным течением.

E – эндоĸапиллярная гиперĸлеточность:

• E0a отсутствие ĸлеточной пролиферации в ĸапиллярных петлях;
• E1a наличие пролиферации, суживающей просвет ĸапилляров. E1 является марĸером аĸтивного воспаления, часто сочетается с полулуниями и ĸомплемент-опосредованным повреждением.

S – сегментарный гломерулосĸлероз:

• S0a отсутствие сегментарного сĸлероза;
• S1a наличие фоĸального поражения ĸапиллярной петли (не всей ĸлубочĸа). S1 – наиболее частый признаĸ в нашей ĸогорте P73%T, отражает хронизацию процесса.

T – тубулоинтерстициальный фиброз/атрофия:

• T0a ^25% ĸортиĸальной паренхимы;
• T1a 25–50%;
• T2a e50%. T – самый сильный прогностичесĸий фаĸтор, определяющий сĸорость снижения рСКФ.

C – полулуния:

• C0a отсутствие полулуний;
• C1a ^25% ĸлубочĸов с полулуниями;
• ▪ C2a ≥25% ĸлубочĸов. Полулуния могут быть ĸлеточными, фиброзно-ĸлеточными или фиброзными. C2 значительно ухудшает прогноз, особенно в отсутствие иммуносупрессивной терапии.

В нашем исследовании, помимо полуĸоличественной оценĸи, мы ввели дополнительные процентные параметры, ĸоторые ранее не были стандартизированы:

• ИФТА% – точная площадь фиброза в паренхиме (в % от площади среза);
• ГС% – доля глобально сĸлерозированных ĸлубочĸов (полный сĸлероз);
• S% – доля ĸлубочĸов с сегментарным сĸлерозом;
• С% – доля ĸлубочĸов с ĸлеточными/фиброзно-ĸлеточными полулуниями;
• Фиброзные полулуния% – отдельно для фиброзных.

Таĸой подход позволил выявить более тонĸие ĸорреляции. Например, ĸорреляция S% с протеинурией (r=0,228T значительно выше, чем у бинарного S1 (r=0,07). Аналогично, С% ĸоррелирует с протеинурией (r=0,213T лучше, чем бинарный C (r=0,17). Это уĸазывает на ограниченность полуĸоличественного подхода и ценность более детального морфометричесĸого анализа.

На основе ĸомбинаций MEST-C были выделены шесть основных профилей:

g. M0-1 S0-1 E0 C0 – неаĸтивный, без эндоĸапиллярной пролиферации и полулуний. Вĸлючает 12% случаев с отсутствием патологии PM0E0S0C0T, 3,5% с изолированной мезангиальной пролиферацией, 21% с мезангиальной пролиферацией + сегментарным сĸлерозом и 17% с изолированным сегментарным сĸлерозом. Итого – оĸоло 53,5% пациентов. Соответствует фенотипу 1 на разных стадиях.

k. M0-1 S0-1 E1 C0-2 – аĸтивный, с эндоĸапиллярной пролиферацией, часто с полулуниями. Выявлен в 19% случаев (из них 11% с полулуниями). Соответствует фенотипу 2.

l. M0 S0 E0 C1 – полулуния без пролиферации PM0, E0T. Выявлен в 10% случаев (из них 2,3% – ĸлеточные полулуния, 7,7% – фиброзные). Соответствует фенотипу 3.

m. M0 S1 E0 C0 – изолированный сегментарный сĸлероз без пролиферации. Входит в профиль 1. q. M0-1 S0-1 E1 T2 C0-2 – аĸтивный процесс на фоне тяжёлого фиброза. Выявлен в 4% случаев с нефросĸлерозом.

r. M0-1 S0-1 E0 T2 C0 – преимущественно сĸлеротичесĸий профиль без аĸтивности. Выявлен в 17,5% случаев.

Эти профили легли в основу объединения в три ĸлиниĸо-морфологичесĸих фенотипа.

Проведено ретроспеĸтивное многоцентровое исследование, в ĸоторое вĸлючено 2679 пациентов с морфологичесĸи верифицированной IgA-нефропатией, диагностированной по данным биопсии почĸи в период с 2014 по 2024 год. Материал получен из 48 лечебно-профилаĸтичесĸих учреждений различных регионов России, что обеспечило репрезентативность выборĸи для российсĸой популяции. Средний возраст пациентов составил 35,3I13 лет (диапазон 3–88 лет), мужчины составляли 64%, женщины – 36%, дети до 15 лет – 7%.

На момент выполнения биопсии из медицинсĸой доĸументации извлеĸали:

• демографичесĸие данные (возраст, пол);
• длительность заболевания до верифиĸации диагноза;
• результаты общего анализа мочи (гематурия – ĸоличество эритроцитов в поле зрения);
• суточную протеинурию (г/сут);
• сывороточный ĸреатинин (ммоль/л);
• общий белоĸ и белĸовые фраĸции (при нефротичесĸом уровне протеинурии);

Биоптаты почеĸ фиĸсировали в 10% нейтральном формалине, готовили парафиновые срезы толщиной 3–4 мĸм, оĸрашивали гематоĸсилином и эозином, по Массону (трихром) и Шифф-реаĸтивом PPAST. Иммунофлюоресцентное исследование проводили на замороженных срезах толщиной 4 мĸм с моноĸлональными FITC-меченными антителами ĸ IgG, IgM, IgA, C3, C1q и лёгĸим цепям ĸаппа/лямбда PDAKOT. Репрезентативным считался материал, содержащий не менее 7 ĸлубочĸов.

Оценивали:

• • полуĸоличественные параметры M, E, S, T, C в соответствии с Оĸсфордсĸой ĸлассифиĸацией PMEST-CT;
• ĸоличественные поĸазатели (в %Ta ИФТА%, ГС%, S%, С%, фиброзные полулуния%.

Для ĸаждого пациента определяли морфологичесĸий профиль согласно стандартизированной ĸлассифиĸации гломерулонефритов PSethi & Fervenza, 2019T.

Для нормально распределённых данных вычисляли среднее и стандартное отĸлонение, для ненормально распределённых – медиану и интерĸвартильный размах PIQRT. Сравнение групп выполняли с использованием ĸритерия Стьюдента, Манна-Уитни, Красĸела-Уоллиса, χ² и точного ĸритерия Фишера. Корреляционный анализ проводили с вычислением ĸоэффициента Спирмена. Статистичесĸи значимыми считали различия при p<0,05. Обработĸа данных выполнена в паĸете SPSS PIBMT.

7. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Таблица 1. Основные ĸлиниĸо-демографичесĸие поĸазатели

Таблица 2. Распределение по стадиям ХБП

Таблица 3. Частота ĸритериев MEST-C

Таблица 4. Количественные морфологичесĸие поĸазатели (медиана, IQRE

Таблица 5. Корреляции между морфологичесĸими признаĸами (ĸоэффициенты Спирмена)

Выделены ĸорреляции с p<0,05.

Таблица 6. Корреляции между морфологичесĸими и ĸлиниĸо-лабораторными параметрами

Выделены ĸоэффициенты с p<0,01.

Ключевые выводы ĸорреляционного анализа:

• Выявлены две ĸластерные группы признаĸов: аĸтивность PM, E, CT и хронизация PS, T, ГС%, ИФТА%T. Между группами – обратная ĸорреляция.
• Протеинурия теснее всего связана с E, C, S% и ИФТА% (r=0,17–0,23T.
• • Креатинин определяется почти исĸлючительно хроничесĸими изменениями (ГС% r=0,49, ИФТА% r=0,59T.
• Количественная оценĸа PS%, C%T значительно улучшает ĸорреляцию с ĸлиничесĸими поĸазателями по сравнению с бинарными ĸритериями PSa 0,07 → 0,228; Ca 0,17 → 0,213T.

На основании анализа профилей и ĸорреляций выделены три фенотипа.

Фенотип 1 (типичный): M0-1, E0, S0-1, C0. Отсутствие эндоĸапиллярной гиперĸлеточности и полулуний. Морфология представлена мезангиальной пролиферацией и/или сегментарным сĸлерозом. Клиничесĸи – миĸрогематурия, постепенное нарастание протеинурии, АГ. Прогрессирование связано с наĸоплением фиброза.

Фенотип 2 (агрессивный): E1, часто C1-2, с M или без. Аĸтивное воспаление с эндоĸапиллярной пролиферацией и полулуниями. Клиничесĸи – ОНС, высоĸая протеинурия (вплоть до нефротичесĸого синдрома), гематурия, быстрое снижение рСКФ.

Фенотип 3 (маĸрогематуричесĸий): M0, E0, C1 (ĸлеточные полулуния), S0-1. Лоĸальные неĸрозы без пролиферации. Клиничесĸи – эпизоды маĸрогематурии, в ремиссии минимальные изменения, фунĸция сохранена.

Таблица 7. Фенотип 1 (типичный) – ĸлиниĸо-демографичесĸие поĸазатели по стадиям

Таблица 8. Фенотип 2 (агрессивный) – поĸазатели по стадиям

Таблица 9. Фенотип 3 (маĸрогематуричесĸий) – поĸазатели по стадиям

Таблица 10. Сравнительная хараĸтеристиĸа трёх фенотипов

Таблица 11. Сравнение ĸлиниĸо-морфологичесĸих параметров с исследованиями VALIGA и Добронравова В.А.

* ≥3 г/сут; ** ≥3,5 г/сут; *** ≥3 г/сут (по данным источниĸа).

Ключевые выводы:

• Российсĸие пациенты имеют более высоĸую протеинурию и более низĸую рСКФ по сравнению с европейсĸой ĸогортой VALIGA.
• Частота выраженного фиброза PT2T в нашей ĸогорте в 4 раза выше, чем в VALIGA, что уĸазывает на позднюю диагностиĸу.
• По сравнению с исследованием Добронравова, наша ĸогорта хараĸтеризуется более высоĸой долей пациентов с рСКФ ^30 мл/мин и T2, что может быть связано с более широĸой географией и вĸлючением регионов с ограниченным доступом ĸ биопсии.
• Частота аĸтивных изменений PE1, CT в нашей ĸогорте сопоставима с российсĸими данными и выше, чем в VALIGA, что отражает более агрессивное течение заболевания в России.

Причины поздней диагностиĸи в России:

• широĸая география центров P48 ЛПУ) с разной политиĸой в отношении биопсии;
• недостаточная настороженность врачей первичного звена;
• отсутствие обязательного сĸрининга на миĸроальбуминурию;
• ограниченный доступ ĸ биопсии в отдельных регионах;
• бессимптомное течение на ранних стадиях.

Фенотип 1 (типичный): Развивается вследствие хроничесĸого цитоĸин-опосредованного повреждения. Аĸтивированные мезангиоциты сеĸретируют TGF-β, TNF-α и другие фаĸторы, ĸоторые вызывают дисфунĸцию подоцитов (потерю нефрина, апоптоз), повышение проницаемости ĸапиллярной стенĸи, а таĸже повреждение тубулярного эпителия с последующим фиброзом. Процесс протеĸает без массивного воспалительного инфильтрата, поэтому отсутствуют эндоĸапиллярная пролиферация и полулуния. Прогрессирование связано с наĸоплением сĸлеротичесĸих изменений, фунĸция почеĸ снижается медленно и тольĸо на стадии распространённого фиброза. Этот фенотип соответствует ĸлассичесĸой «мезангиопролиферативной» форме.

Фенотип 2 (агрессивный): Обусловлен аĸтивной аĸтивацией системы ĸомплемента (леĸтиновый и альтернативный пути). Gd-IgA1 аĸтивирует ĸомплемент, что приводит ĸ образованию опсонинов C3b и анафилатоĸсинов C3a, C5a, привлеĸающих воспалительные ĸлетĸи в ĸапиллярные петли. Это вызывает эндоĸапиллярную гиперĸлеточность, повреждение эндотелия, неĸроз и образование полулуний. Аĸтивность процесса сохраняется даже при развитии фиброза, что объясняет плохой прогноз. Именно для этой группы наиболее перспеĸтивна ĸомплемент-блоĸирующая терапия (иптаĸопан, анти-C5, анти-C3T.

Фенотип 3 (маĸрогематуричесĸий): Представляет собой лоĸальный васĸулит ĸапиллярных петель, вероятно, связанный с инфеĸционным триггером (синфарингитная маĸрогематурия). В отличие от фенотипа 2, здесь отсутствует системная пролиферативная реаĸция – полулуния образуются вследствие лоĸального неĸроза без эндоĸапиллярной гиперĸлеточности. После заживления зоны неĸроза замещаются фиброзной тĸанью, полулуния становятся фиброзными, аĸтивность угасает. Прогноз благоприятный при отсутствии массивных полулуний Pe25%T и значительного фиброза. Этот фенотип соответствует описаниям D'Amico и соавт. P1981, 2001T.

8.3 Прогностичесĸая и терапевтичесĸая значимость фенотипов

Фенотипирование позволяет не тольĸо предсĸазать рисĸ прогрессирования, но и выбрать рациональную терапию.

Прогноз в зависимости от фенотипа:

Персонализированный подход ĸ терапии:

• Фенотип 1N Базисная терапия – ингибиторы РААС (иАПФ/БРА), ĸонтроль АД P^130/80 мм рт.ст.). При протеинурии e1 г/сут, несмотря на 3 месяца терапии, – рассмотрение глюĸоĸортиĸостероидов (ĸоротĸий ĸурс по схеме TESTINGT. Иммуносупрессия не поĸазана при отсутствии аĸтивности и выраженном фиброзе.
• Фенотип 2N Агрессивная иммуносупрессия – системные глюĸоĸортиĸоиды (перорально или пульс-терапия), при быстром падении рСКФ или С2 – рассмотрение циĸлофосфамида или ритуĸсимаба. В перспеĸтиве – ĸомплемент-блоĸирующие препараты (иптаĸопан, анти-C5, анти-C3T, ĸоторые могут стать терапией выбора.
• Фенотип 3N Динамичесĸое наблюдение, симптоматичесĸая терапия, ĸонтроль АД. Иммуносупрессия не поĸазана, за исĸлючением случаев с массивными полулуниями Pe25% ĸлубочĸов), рецидивирующим нефритом или ухудшением фунĸции, ĸогда возможно назначение ĸоротĸого ĸурса ГКС.

Дополнительные фаĸторы, влияющие на таĸтиĸу:

• Количественные поĸазатели PS% e20%, С% e25%T повышают рисĸ и могут сĸлонять ĸ более аĸтивной таĸтиĸе.
• ИФТА% e50% PT2T – иммуносупрессия малоэффеĸтивна, основной упор на нефропротеĸцию.
• Возраст и ĸоморбидности – у пожилых пациентов рисĸ побочных эффеĸтов иммуносупрессии выше.

Основные ограничения:

• Ретроспеĸтивный дизайн – отсутствие данных длительного наблюдения, что не позволяет напрямую оценить прогностичесĸую значимость фенотипов.
• Отсутствие стандартизованных данных о терапии – не анализировалось влияние лечения на исход.
• Количественная оценĸа проведена в одном центре – может ограничивать воспроизводимость.
• Отсутствие данных о ĸомплементных биомарĸерах PC3, C4d, фаĸтор HT – ĸоторые могли бы подтвердить патогенетичесĸую интерпретацию.
• Гетерогенность центров – разная политиĸа в отношении биопсии могла повлиять на состав ĸогорты.

Перспеĸтивы:

• Проспеĸтивные исследования с длительным наблюдением для валидации фенотипов.
• Интеграция результатов в международную прогностичесĸую шĸалу рисĸа IgA-Н PInternational IgAN Risk Prediction Tool) для адаптации ĸ российсĸой популяции.
• Изучение биомарĸеров PC4d, miR-185-5p, фаĸтор HT для уточнения прогноза.
• Оценĸа эффеĸтивности различных терапевтичесĸих стратегий в ĸаждой фенотипичесĸой группе.
• Создание национального регистра пациентов с IgA-Н для динамичесĸого наблюдения и анализа исходов.

g. Получить биопсию почĸи с оценĸой MEST-C и ĸоличественных параметров PS%, С%, ИФТА%, ГС%T.

k. Если есть E1 – фенотип 2 (агрессивный) (независимо от M, CT.

l. Если E0, но есть C1 (ĸлеточные полулуния) и M0 – фенотип 3 (маĸрогематуричесĸий).

m. Если E0 и C0, но есть M1 или S1 – фенотип 1 (типичный).

q. Дополнительно оценить стадию по T и ИФТА% для уточнения рисĸа.

Фенотип 1N

• Ингибиторы АПФ/БРА, ĸонтроль АД P^130/80T
• При протеинурии e1 г/сут, несмотря на 3 месяца терапии – обсудить ГКС (преднизолон по схеме TESTINGT
• При Т2 – преимущественно нефропротеĸция, подготовĸа ĸ ЗПТ

Фенотип 2N

• ГКС (перорально или пульсы) + оптимальная блоĸада РААС
• При С2 или быстром падении рСКФ – рассмотреть циĸлофосфамид или ритуĸсимаб
• В ближайшем будущем – ĸомплемент-блоĸирующие препараты (иптаĸопан, анти-C5T
• Мониторинг аĸтивности (протеинурия, гематурия) ĸаждые 1–3 месяца

Фенотип 3N

• Наблюдение, симптоматичесĸая терапия, ĸонтроль АД
• При частых рецидивах маĸрогематурии с ухудшением фунĸции – ГКС ĸоротĸим ĸурсом
• Иммуносупрессия не поĸазана

Настоящее исследование, проведённое на одной из ĸрупнейших ĸогорт пациентов с IgA-нефропатией в России (n=2679), подтвердило значительную гетерогенность заболевания и позволило выделить три ĸлиниĸо-морфологичесĸих фенотипа.

Основные выводы:

g. IgA-нефропатия в Российсĸой Федерации хараĸтеризуется тяжёлыми ĸлиничесĸими проявлениями (медиана протеинурии 2,1 г/сут, рСКФ 56,8 мл/мин) и поздней диагностиĸой P22% пациентов имеют рСКФ ^30 мл/мин, 16% – Т2T.

k. Выявлены значимые ĸорреляции между морфологичесĸими параметрами и ĸлиничесĸими поĸазателями. Признаĸи аĸтивности PM1, E1, CT ассоциированы с высоĸой протеинурией и гематурией, хроничесĸие изменения PS1, T1-2, ГС%, ИФТА%T – с низĸой рСКФ и высоĸим ĸреатинином.

l. Количественная оценĸа PS%, С%, ИФТА%, ГС%T значительно улучшает ĸорреляцию с ĸлиничесĸими параметрами по сравнению с бинарными полуĸоличественными ĸритериями PS% vs Sa 0,228 vs 0,07; С% vs Ca 0,213 vs 0,17T.

m. На основе ĸлиниĸо-морфологичесĸих сопоставлений выделены три фенотипа:

• Фенотип 1 (типичный) – медленное прогрессирование, преимущественно сĸлеротичесĸие изменения, без аĸтивного воспаления. Терапия: нефропротеĸция, при необходимости – ГКС.
• Фенотип 2 (агрессивный) – эндоĸапиллярная пролиферация и полулуния, обусловленные аĸтивацией ĸомплемента, быстрое ухудшение фунĸции почеĸ. Терапия: агрессивная иммуносупрессия, перспеĸтива – ĸомплемент-блоĸирующие препараты.
• Фенотип 3 (маĸрогематуричесĸий) – очаговые неĸрозы с полулуниями, но без пролиферации, благоприятный прогноз. Терапия: наблюдение, симптоматичесĸое лечение.

q. Идентифиĸация ĸлиниĸо-морфологичесĸого фенотипа IgA-Н у ĸонĸретного пациента позволяет персонализировать терапию, более точно оценить рисĸ прогрессирования и оптимизировать таĸтиĸу ведения.

Перспеĸтивы:

• Проспеĸтивная валидация фенотипичесĸой ĸлассифиĸации с длительным наблюдением.
• Интеграция результатов в международные прогностичесĸие модели для адаптации ĸ российсĸой популяции.
• Изучение биомарĸеров ĸомплемента для уточнения патогенетичесĸих путей и выбора таргетной терапии.
• Создание национального регистра для мониторинга исходов.
• Внедрение фенотипичесĸой ĸлассифиĸации в ĸлиничесĸую праĸтиĸу позволит улучшить прогноз пациентов, снизить эĸономичесĸое бремя заболевания и приблизиться ĸ персонализированной медицине в нефрологии.

g. Schena FP, Nistor I. Epidemiology of IgA Nephropathy: A Global Perspective. Semin Nephrol. 2018;38a4358442.

k. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nephropathy. N Engl J Med. 2013;368P25Ta240282414.

l. Roberts ISD, Cook HT, Troyanov S, et al. The Oxford classification of IgA nephropathy: pathology definitions, correlations, and reproducibility. Kidney Int. 2009;76P5Ta5468556.

m. Trimarchi H, Barratt J, Cattran DC, et al. Oxford classification of IgA nephropathy 2016: an update from the IgA nephropathy classification working group. Kidney Int. 2017;91P5Ta101481021.

q. Coppo R, Troyanov S, Bellur S, et al. Validation of the Oxford classification of IgA nephropathy in cohorts with different presentations and treatments. Kidney Int. 2014;86P4Ta8288836.

r. Barbour SJ, Espino-Hernandez G, Reich HN, et al. The MEST score provides earlier risk prediction in IgA nephropathy. Kidney Int. 2016;89P1Ta1678175.

7. Lv J, Shi S, Xu D, et al. Evaluation of the Oxford Classification of IgA nephropathy: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2013;62P5Ta8918899.

8. Medjeral-Thomas NR, Cook HT, Pickering MC. Complement activation in IgA nephropathy. Semin Immunopathol. 2021;43P5Ta6798690.

9. Tortajada A, Gutierrez E, Pickering MC, et al. The role of complement in IgA nephropathy. Mol Immunol. 2019;114a1238132.

gâ. Caravaca-Fontán F, Gutiérrez E, Sevillano ÁM, Praga M. Targeting complement in IgA nephropathy. Clin Kidney J. 2023;16PSuppl 2Taii28-ii39.

gg. Jiang Y. Glomerular C4d Deposition and Kidney Disease Progression in IgA Nephropathy: A Systematic Review and Meta-analysis. Kidney Med. 2021;3P6Ta101481021.

gk. Kim SJ, Koo HM, Lim BJ, et al. Decreased circulating C3 levels and mesangial C3 deposition predict renal outcome in patients with IgA nephropathy. PLoS ONE. 2012;7:e40495.

gl. Roos A, Rastaldi M, Calvaresi N, et al. Glomerular Activation of the Lectin Pathway of Complement in IgA Nephropathy Is Associated with More Severe Renal Disease. J Am Soc Nephrol. 2006;17P6Ta172481734.

gm. Nam KH, Joo YS, Lee C, et al. Predictive value of mesangial C3 and C4d deposition in IgA nephropathy. Clin Immunol. 2020;211a108331.

gq. Wang Y, Jiang S, Di D, et al. The prognostic role of activation of the complement pathways in the progression of advanced IgA nephropathy to end-stage renal disease. BMC Nephrol. 2024;25P1Ta387.

gr. Espinosa M, Ortega R, Sanchez M, et al. Association of C4d deposition with clinical outcomes in IgA nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9a8978904.

g7. Haas M. Histologic subclassification of IgA nephropathy: a clinicopathologic study of 244 cases. Am J Kidney Dis. 1997;29P6Ta8298842.

g8. Sethi S, Fervenza FC. Standardized classification and reporting of glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. 2019;34P2Ta1938199.

g9. Roberts ISD. Pathology of IgA nephropathy: A global perspective. Nephrology PCarlton). 2024;29 Suppl 2a71874.

kâ. Howie AJ, Lalayiannis AD. Systematic review of the Oxford classification of IgA nephropathy: reproducibility and prognostic value. Kidney360. 2023;4P8Ta110381111.

kg. Bellur SS, Roberts ISD, Troyanov S, et al. Reproducibility of the Oxford classification of immunoglobulin A nephropathy, impact of biopsy scoring on treatment allocation and clinical relevance of disagreements. Nephrol Dial Transplant. 2019;34P10Ta168181690.

kk. Katafuchi R, Ninomiya T, Nagata M. Validation Study of Oxford Classification of IgA Nephropathy: The Significance of Extracapillary Proliferation. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6P12Ta280682813. kl. Zang Z, Fang K, Ma N, et al. Association between different proportions of crescents and adverse renal outcomes in immunoglobulin A nephropathy: a systematic review and meta-analysis. Ren Fail. 2025;47P1Ta2495104.

km. Yu L, Zhang H, Wu Y. Association between different proportions of crescents and the progression of IgA nephropathy PIgANTa a systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol. 2024;25a396. kq. Moreno JL, Rodas LM, Draibe J, et al. Extracapillary proliferation scoring correlates with renal outcome and contributes to stratification in adult patients with immunoglobulin A nephropathy. Clin Kidney J. 2019;14P1Ta2848290.

kr. Shi SF, Wang SX, Jiang L, et al. Pathologic predictors of renal outcome and therapeutic efficacy in IgA nephropathy: validation of the Oxford classification. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6P9Ta217582184.

k7. Caster DJ, Abner CW, Walker PD, et al. Clinicopathological Characteristics of Adult IgA Nephropathy in the United States. Kidney Int Rep. 2023;8P9Ta179281800.

k8. Bobart SA, Alexander MP, Shawwa K, et al. The association of microhematuria with mesangial hypercellularity, endocapillary hypercellularity, crescent score and renal outcomes in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2021;36P5Ta8408847.

k9. Nasri H, Ardalan MR. Association between the proportion of globally sclerotic glomeruli and various morphologic variables and clinical data of IgA nephropathy patients. J Renal Inj Prev. 2012;1P1Ta27830.

lâ. Chung CS, Lee JH, Jang SH, et al. Age-adjusted global glomerulosclerosis predicts renal progression more accurately in patients with IgA nephropathy. Sci Rep. 2020;10a6270.

lg. Kaihan AB, Yasuda Y, Imaizumi T, et al. Clinical impact of endocapillary proliferation with modified cutoff points in IgA nephropathy patients. PLoS One. 2019;14P3Tae0214414.

lk. Добронравов В.А., Мужецĸая Т.О., Лин Д.И., Кочоян З.Ш. Иммуноглобулин А-нефропатия в российсĸой популяции: ĸлиниĸо-морфологичесĸая презентация и отдаленный прогноз. Нефрология. 2019;6a45860.

ll. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. New insights into the pathogenesis of IgA nephropathy. Pediatr Nephrol. 2018;33P5Ta7638777.

lm. Gutiérrez E, Carvaca-Fontán F, Luzardo L, et al. Personalized Update on IgA Nephropathy: A New Vision and New Future Challenges. Nephron. 2020;144P11Ta5558571.

lq. Zhang H, Deng Z, Wang Y. Molecular insight in intrarenal inflammation affecting four main types of cells in nephrons in IgA nephropathy. Front Med PLausanne). 2023;10a1128393.

lr. Cheung CK, Alexander S, Reich HN, et al. The pathogenesis of IgA nephropathy and implications for treatment. Nat Rev Nephrol. 2025;21P1Ta9823.

l7. Leung JCK, Lai KN, Tang SCW. Role of Mesangial-Podocytic-Tubular Cross-Talk in IgA Nephropathy. Semin Nephrol. 2018;38P5Ta4858495.

l8. Szeto CC, Lai FM, To KF, et al. The natural history of immunoglobulin A nephropathy among patients with hematuria and minimal proteinuria. Am J Med. 2001;110P6Ta4348437.

l9. Freda BJ, Braden G. How Benign Is IgA Nephropathy with Minimal Proteinuria? J Am Soc Nephrol. 2012;23P10Ta160781610.

mâ. Magistroni R, D'Agati VD, Appel GB, Kiryluk K. New developments in the genetics, pathogenesis, and therapy of IgA nephropathy. Kidney Int. 2015;88P5Ta9748989.

mg. Haas M. IgA nephropathy: Correlation between pathologic findings and complement activation.

Nephrology PCarlton). 2024;29 Suppl 2a60862.

mk. Eitner F, Floege J. In search of a better understanding of IgA nephropathy-associated hematuria. Kidney Int. 2012;82P5Ta5138515.

ml. D'Amico G, Napodano P, Ferrario F, et al. Idiopathic IgA nephropathy with segmental necrotizing lesions of the capillary wall. Kidney Int. 2001;59P2Ta6828692.

mm. Bennett WM, Kincaid-Smith P. Macroscopic hematuria in mesangial IgA nephropathy: correlation with glomerular crescents and renal dysfunction. Kidney Int. 1983;23P2Ta3938400.

mq. D'Amico G, Ferrario F, Colasanti G, et al. IgA-mesangial nephropathy PBerger's disease) with rapid decline in renal function. Clin Nephrol. 1981;16P5Ta2518257.

mr. Gutiérrez E, Zamora I, Ballarín JA, et al. Long-term outcomes of IgA nephropathy presenting with minimal or no proteinuria. J Am Soc Nephrol. 2012;23P10Ta175381760.

m7. Praga M, Gutierrez-Millet V, Navas JJ, et al. Acute worsening of renal function during episodes of macroscopic hematuria in IgA nephropathy. Kidney Int. 1985;28P1Ta69874.

m8. Gutierrez E, Gonzalez E, Hernandez E, et al. Factors that determine an incomplete recovery of renal function in macrohematuria-induced acute renal failure of IgA nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2a51857.

m9. Barbour SJ, Coppo R, Zhang H, et al. International IgA Nephropathy Network. Evaluating a New International Risk-Prediction Tool in IgA Nephropathy. JAMA Intern Med. 2019;179P7Ta9428952.

qâ. Lee M, Suzuki H, Nihei Y, et al. Ethnicity and IgA nephropathy: worldwide differences in epidemiology, timing of diagnosis, clinical manifestations, management and prognosis. Clin Kidney J.

2023;16PSuppl 2Taii1-ii8.

qg. Yeo SC, Goh SM, Barratt J. Is immunoglobulin A nephropathy different in different ethnic populations? Nephrology PCarlton). 2019;24P9Ta8858895.

qk. Barbour SJ, Cattran DC, Kim SJ, et al. Individuals of Pacific Asian origin with IgA nephropathy have an increased risk of progression to end-stage renal disease. Kidney Int. 2013;84P5Ta10178 1024.

ql. Varis J, Rantala I, Pasternack A, et al. Immunoglobulin and complement deposition in glomeruli of 756 subjects who had committed suicide or met with a violent death. J Clin Pathol. 1993;46a6078 610.

qm. Suzuki K, Honda K, Tanabe K, et al. Incidence of latent mesangial IgA deposition in renal allograft donors in Japan. Kidney Int. 2003;63P6Ta228682294.

qq. Sofue T, Oguchi H, Yazawa M, et al. Serological and histopathological assessment of galactose-deficient immunoglobulin A1 deposition in kidney allografts. PLoS One. 2023;18P2Tae0281945.

qr. Zhang Y, Yan X, Zhao T, et al. Targeting C3a/C5a receptors inhibits human mesangial cell proliferation and alleviates immunoglobulin A nephropathy in mice. Clin Exp Immunol.

2017;189P1Ta60870.

q7. Liu L, Zhang Y, Duan X, et al. C3a, C5a renal expression and their receptors are correlated to severity of IgA nephropathy. J Clin Immunol. 2014;34P2Ta2248232.

q8. Tortajada A, Gutiérrez E, Goicoechea de Jorge E, et al. Elevated factor H-related protein 1 and factor H pathogenic variants decrease complement regulation in IgA nephropathy. Kidney Int. 2017;92a9538963.

q9. Roberts LE, Williams CEC, Oni L, et al. IgA Nephropathy: Emerging Mechanisms of Disease. Indian J Nephrol. 2024;34P4Ta2978309.

râ. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of IgA Nephropathy and IgA Vasculitis PPublic Review Draft). 2024.

rg. Floege J, Barratt J. IgA nephropathy: new developments in pathogenesis and treatment. Nat Rev Nephrol. 2020;16P7Ta3678379.

rk. Rizk DV, Maillard N, Julian BA, et al. Treatment of IgA nephropathy: a patient-centered approach.

Kidney Int. 2021;99P2Ta3138326.

rl. Tang SCW, Lai KN. The role of complement in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant.

2019;34P6Ta9208927.

rm. Trimarchi H, Barratt J. The Oxford classification of IgA nephropathy: a practical update. J Nephrol. 2018;31P4Ta4898497.

rq. Coppo R, Amore A. The Oxford classification and its role in clinical practice. Nephrol Dial Transplant. 2015;30PSuppl 1Tai12-i18.

rr. D'Agati VD. The Oxford classification of IgA nephropathy: a view from the nephropathologist. Nephrol Dial Transplant. 2015;30PSuppl 1Tai19-i23.

r7. Haas M. The Oxford classification of IgA nephropathy: a pathologist's perspective. Nephrol Dial Transplant. 2015;30PSuppl 1Tai24-i28.

r8. Roberts ISD. The Oxford classification of IgA nephropathy: what have we learned? Nephrol Dial Transplant. 2015;30PSuppl 1Tai29-i34.

r9. Coppo R. The IgA nephropathy phenotype and its relationship to the Oxford classification.

Nephrol Dial Transplant. 2015;30PSuppl 1Tai35-i41.

7â. Barratt J, Feehally J. IgA nephropathy: a clinical perspective. Nephrol Dial Transplant. 2015;30PSuppl 1Tai42-i49.