Гемодиафильтрация

Таблица 17.1 Формулы для клиренса растворенных в крови веществ при ГДФ

Рисунок 17.1. Гемодиафильтрация в режиме постдилюции

РИСУНОК 17.2. Гемодиафильтрация в режиме предилюции

РИСУНОК 17.3. Гемодиафильтрация в режиме комбинации пре- и постдилюции

Таблица 17.2 Преимущества и недостатки различных режимов HDF

С. Технические особенности гемодиафильтрации

1. Сосудистый доступ. Пациенты, получающие ГДФ, нуждаются в сосудистом доступе, способном постоянно и надежно обеспечивать скорость кровотока в экстракорпоральном контуре не ниже 350-400 мл/мин.

2. Высокопроницаемый гемодиафильтр. Полупроницаемые мембраны, используемые для ГДФ, должны иметь высокую гидравлическую проницаемость (Кцр36 >50 мл/ч на мм рт. ст.), высокую проницаемость для растворенных веществ (коэффициент просеивания для |32-микроглобулина >0,6) и оптимальную площадь поверхности мембраны (1,60-1,80 м2). Кроме того, диализатор должен иметь низкое внутреннее сопротивление потоку крови (внутренний диаметр полого волокна более 200 мкм; общее количество волокон должно быть достаточным; длина пучка волокон менее 30 см) - это снижает вероятность гемоконцентрации и упрощает ультрафильтрацию.

3. Производство замещающего раствора в режиме онлайн. За пределами США большинство производителей диализных аппаратов предлагают опцию приготовления замещающего раствора из диализирующей жидкости, пригодного для внутривенной инфузии (Blankestijn, 2010). Такие технологии способны производить онлайн практически неограниченные количества стерильного апирогенного замещающего раствора с относительно низкой стоимостью. Все исследования показывают, что онлайн производство замещающего раствора является безопасным, надежным и экономически выгодным решением для рутинного клинического применения (Canaud, 2000). Данный подход получил одобрение регуляторных органов во всех странах Европейского Союза.

Получение стерильного апирогенного диализирующего раствора (ульт-рачистого диализата) производится методом «холодной стерилизации» свежеприготовленного диализирующего раствора с использованием соответствующих стерилизующих ультрафильтров. Инфузионный модуль состоит из насоса с регулируемой производительностью от 0 до 250 мл/мин. Ультрачис-тый диализирующий раствор, произведенный указанным способом, направляется в инфузионный насос и проходит через второй ультрафильтр. Полученный дважды отфильтрованный замещающий раствор далее вводится в кровь пациента. Стерилизующие ультрафильтры интегрированы в контур диализата и могут подвергаться дезинфекции прямо в аппарате. Необходима их периодическая замена (которая определяется либо количеством пройденных процедур, либо общим временем использования ультрафильтра) с целью предотвращения потери сорбционной емкости для эндотоксина.

4. Качество воды. Чистота воды, используемая в процедурах, базирующихся на конвекции, должна соответствовать очень строгим требованиям, что привело к появлению концепции «ультрачистой» воды - фактически стерильной и апирогенной. Общей целью данной концепции была гарантия химической и микробиологической чистоты всех используемых жидкостей. Технические аспекты системы водоподготовки и распределительного трубопровода циркуляции воды подробно описаны выше. Для производства ультрачистой воды необходим базовый набор компонентов предочистки воды (микрофильтры, колонны с песком и активированным углем, умягчитель, микрофильтр на выходе), две последовательные установки обратного осмоса. Ультрачистая вода подается в диализный аппарат посредством петли трубопровода, обеспечивающей непрерывную рециркуляцию воды. Как уже было описано, качество микробиологической очистки диализирующего раствора обеспечивается холодной стерилизацией химически очищенной воды при помощи ультрафильтров, интегрированных в диализный аппарат.

5. Контроль качества воды и гигиенические требования. Необходим постоянный контроль чистоты воды, как приготовленной, так и подведенной к аппаратам с опцией ГДФ. Для этого системы очистки воды должны подвергаться регулярной дезинфекции (химической и/или термической), а производимая вода - микробиологическому мониторингу (бакпосевам с применением соответствующих методов и оценки содержания эндотоксина, основанных на ЛАЛ2-тесте). Кроме того, следует проводить регулярную дезинфекцию аппаратов для ГДФ, вовремя менять стерилизующие ультрафильтры, а также осуществлять микробиологический мониторинг аппаратуры в соответствии с рекомендациями производителя и местными требованиями.

III. ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ГЕМОДИАФИЛЬТРАЦИИ. Для пациентов с хронической почечной недостаточностью стандартная программа лечения ГДФ базируется на 3 процедурах в неделю длительностью по 4 часа каждая (12 часов в неделю). Обсуждение более частых или продолжительных процедур выходит за рамки данной главы.

A. Объем ультрафильтрации. Для достижения всех преимуществ ГДФ целевой общий объем ультрафильтрации в режиме постдилюции в качестве суррогата конвективной дозы должен быть на уровне 20-24 л за одну процедуру (85-90 мл/кг в час) (Canaud, 2006; Bowry, 2013). Для достижения эквивалентной конвективной дозы в режиме предилюции целевой общий объем ультрафильтрации должен быть умножен на 2, а в режиме комбинации пре- и постдилюцции умножен на 1,3.

B. Состав электролитов. Содержание электролитов является критическим параметром, особенно если используются большие объемы замещающего раствора. Состав электролитов в диализирующем растворе должен подбираться индивидуально, исходя из клинической ситуации. Натрий в диализате может быть соотнесен с его преддиализной концентрацией в плазме пациента для уменьшения сдвига осмотического градиента и для облегчения удаления избытка натрия. Оптимальная концентрация калия в растворе должна быть в диапазоне от 2 до 4 мМ. Содержание кальция в зависимости от его целевого масс-баланса должно быть 1,25-1,50 мМ (2,5-3,0 мЭкв/л) для обеспечения его нейтрального или минимально положительного баланса. Более высокие концентрации кальция (1,75 мМ или 3,5 мЭкв/л) следует применять только при тяжелой гипокальциемии или в особых случаях (например, при гипопаратиреозе или при приеме кальцимиметиков). Типичная концентрация магния в диализирующем растворе - 0,50 мМ (1,0 мЭкв/л). Уровень бикарбоната в диализате (измеренный после реакции с кислотным компонентом концентрата) должен быть в пределах 2830 мМ с учетом дополнительного ощелачивающего эффекта ацетата (4-8 мМ) или цитрата (0,8-1,0 мМ, 2,4-3,0 мЭкв/Л), обычно присутствующих в готовом диализирующем или замещающем растворе.

C. Антикоагуляция. ГДФ в отличие от стандартного гемодиализа может стать причиной повышения прокоагулянтной активности крови - из-за принудительной ультрафильтрации и потенциальных потерь антикоагулянта. Введение низкомолекулярного гепарина и в меньшей степени нефракционированного гепарина в артериальную магистраль приводит к значительным его потерям, поскольку ГДФ может выводить такой спектр молекул. Гепарин не должен вводиться болюсно в артериальную магистраль перед гемодиафильтром, поскольку до 50% НФГ и до 80% НМГ может теряться при первом их прохождении через высокоэффективный контур ГДФ (данное явление наблюдается именно при первом прохождении гепарина через систему, пока он не связан с антитромбином или белками крови. Эти цифры нельзя истинными в дальнейшем, после перемешивания гепарина с кровью и его связывания с антитромбином). Вместо этого загрузочная доза гепарина должна вводиться болюсно через венозную иглу или порт венозной магистрали и последующей экспозицией 3-5 минут до начала циркуляции крови в экстракорпоральном контуре. Доза гепарина может отличаться от пациента к пациенту и требовать поэтапного титрования в сторону увеличения. При невозможности обеспечения адекватной ультрафильтрации или тромбообразовании в контуре обычно помогает увеличение дозы гепарина. Протоколы гепаринизации должны соотноситься с риском развития кровотечений, проходимостью экстракорпорального контура и типом используемого гепарина.

IV. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРЕИМУЩЕСТВА КОНВЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ

A. Выведение уремических токсинов

1. Клиренс средних молекул. Ряд проспективных, контролируемых исследований подтвердил улучшение клиренса и общей массы удаленного |32-микроглобулина при гемодиафильтрации (на 30-40% по сравнению с гемодиализом на высокопроницаемых мембранах), сопровождающееся 10-20% снижением концентрации |32-микроглобулина в крови (Ward, 2000; Maduell, 2002; Lornoy, 2006; Pedrini, 2011). Помня о влиянии данного уремического токсина на заболеваемость и смертность у диализных пациентов, снижение его концентрации можно рассматривать в качестве одного из целевых факторов адекватности диализа (Cheung, 2006).

2. Клиренс фосфора. При ГДФ массоперенос фосфора увеличивается на 15-20% (Lornoy, 2000). В одном из больших исследований преддиализный уровень фосфата в плазме уменьшался при проведении гемодиафильтрации на 6%, и доля пациентов, для которых был достигнут целевой уровень фосфора в плазме, возросла с 64 до 74% (Реппе, 2010).

3. Клиренс других веществ. При гемодиафильтрации был зарегистрирован высокий клиренс ряда веществ, относящихся к уремическим токсинам, включая фактор комплемента D (провоспалительный медиатор), лептин (молекулярная масса - 16 кДа; эффективное удаление лептина может улучшить нутритивный статус пациента), фактор роста фибробластов FGF23 (30 кДа, медиатор, связанный с минерально-костными нарушениями и повреждением сердца и сосудов), разнообразные цитокины, ингибиторы эритропоэза, такие как 3-карбокси-4-метил-5-пропил-2-фуранпропионовая кислота (она же фуранпропионовая кислота, CMPF), легкие цепи иммуноглобулинов (к, X), а также циркулирующие конечные продукты гликозилирования (AGEs) и их прекурсоры (Chun-Liang, 2003; Stein, 2001).

B. Клинические параллели гемодиафильтрации и гемодиализа

1. Интрадиализные симптомы. Некоторые исследования отмечают значительно меньшее количество эпизодов интрадиализной гипотензии при ГДФ по сравнению с традиционным гемодиализом. Этот благоприятный эффект приписывают отрицательному температурному балансу (из-за инфузии относительно холодного замещающего раствора), высокой концентрации натрия в замещающем растворе и/или выведению вазодилатирующих медиаторов (Van der Sande, 2001). Снижая количество повторных эпизодов ишемического повреждения миокарда, ГДФ может оказывать кардиопро-тективное действие (Ohtake, 2012). В одном из исследований, в котором ГДФ сравнивалась с гемодиализом, при сравнимом уровне теплообмена в экстракорпоральном контуре не выявлено преимуществ того или иного метода в гемодинамике, что продемонстрировало потенциальную значимость температурного фактора (Kumar, 2013).

2. Остаточная функция почек. В нескольких небольших обзорных исследованиях (с участием в общей сложности менее 60 пациентов) было высказано предположение, что ГДФ позволяет лучше и дольше сохранять остаточную функцию почек, чем традиционный гемодиализ (Schiffl, 2013). В больших рандомизированных исследованиях при сравнении ГДФ с гемодиализом об этом не сообщалось. Если это утверждение верно, то положительный эффект может быть связан с уменьшением микровоспаления и предотвращением повторяющихся эпизодов ишемического повреждения почек вследствие интрадиализной гипотензии.

3. Снижение активности медиаторов воспаления. В нескольких проспективных исследованиях отмечено снижение активности медиаторов острого воспаления (С-реактивного белка, различных интерлейкинов) при ГДФ по сравнению с традиционным гемодиализом (Susantitaphong, 2013).

4. Коррекция анемии и дозы эритропоэз-стимулирующих средств (ЭСС). В ряде метаанализов высказывается предположение, что применение ГДФ не оказывает особого влияния на необходимую дозу ЭСС (Susantitaphong, 2013), хотя по логике положительный эффект должен присутствовать вследствие лучшего выведения ингибиторов эритропоэза и/или из-за уменьшения воспаления. В некоторых исследованиях, где доза ESA при ГДФ уменьшалась, эффект мог быть следствием применения более совершенных диализных технологий, а также воды, и соответственно, диализирующего раствора лучшего качества.

5. Недостаток питания. Большинство исследований не выявило достоверных различий в антропометрических параметрах или в уровне белковых маркеров нутриционного статуса (альбумина, преальбумина) у пациентов, получающих лечение с конвекционным компонентом. В некоторых исследованиях было отмечено улучшение аппетита.

6. Дислипидемия и оксидативный стресс. Отмечено, что регулярное применение конвекционной терапии улучшает липидный профиль, уменьшает маркеры оксидативного стресса в плазме, а также снижает концентрации конечных продуктов гликозилирования (AGE37). Данные благоприятные эффекты могут частично быть следствием общего улучшения биосовместимости компонентов диализных систем, что предотвращает воспаление и карбонильный стресс, а также гипотетически из-за выведения уремических токсинов, участвующих в оксидативном стрессе.

7. Р2 микроглобулиновый амилоидоз. Результаты нескольких больших когортных исследований указывают на то, что длительное использование высокопроницаемых мембран и конвективной терапии положительно сказывается на течении |32-микроглобулинового амилоидоза, уменьшая вероятность развития карпального туннельного синдрома. Данный благоприятный эффект, возможно обусловлен регулярным использованием ультрачистой воды и биосовместимых материалов, предотвращающих воспаление, а также лучшим выведением |32-микроглобулина при использовании конвективных методов (Schiffl, 2014).

С. Преимущества по влиянию на заболеваемость и смертность. Было проведено три рандомизированных исследования, сравнивающих выживаемость и госпитализации при применении ГДФ по сравнению с гемодиализом либо на высокопроницаемых, либо на низкопроницаемых диализаторах, в каждом из которых участвовало по 700-900 пациентов. Первое исследование (Ок, 2013) не обнаружило различий в выживаемости, числе госпитализаций или проявлении интрадиализной гипотензии. Средний объем ультрафильтрации (объем замещающего раствора плюс объем выводимых из организма излишков жидкости) в данном исследовании был 19,5 л, и post hoc анализ показал лучшую выживаемость пациентов, для которых использовался больший объем замещающего раствора. Авторы двух последующих исследований (CONTRAST и ESHOL), в которых объемы ультрафильтрации были несколько выше, пришли к разным выводам. В исследовании CONTRAST (Grooteman, 2012) в группе, получавшей ГДФ со средним объемом ультрафильтрации 21 л, было достигнуто значительное снижение концентрации |32-микроглобулина в плазме по отношению к контрольной группе, которая получала стандартный низкопоточный гемодиализ. Однако между этими двумя группами не было обнаружено разницы в выживаемости или частоте госпитализаций. В исследовании ESHOL (Maduell, 2013) средний объем ультрафильтрации был 23-24 л, а контрольная группа получала высокопроницаемый гемодиализ. В данном случае результаты заметно отличались: в группе, получавшей ГДФ, было отмечено 30% снижение смертности от любых причин. Так что на текущий момент вопрос о влиянии ГДФ на выживаемость остается неясным. Существует вероятность того, что улучшение выживаемости будет проявляться только при значительном увеличении дозы гемодиафильтрации. Во всех трех исследованиях наблюдалась тенденция уменьшения смертности по сердечно-сосудистым причинам у пациентов, получающих ГДФ (Мостовая, 2014).

V. ВОЗМОЖНЫЕ ПРОБЛЕМЫ, НА КОТОРЫЕ СЛЕДУЕТ ОБРАТИТЬ ВНИМАНИЕ ПРИ ВЫБОРЕ КОНВЕКТИВНЫХ МЕТОДОВ ТЕРАПИИ

A. Качество используемой воды и диализирующего раствора. Основным потенциальным побочным эффектом отказа системы холодной стерилизации замещающего раствора или неадекватной дезинфекции аппаратов для гемодиафильтрации является введение продуктов бактериального происхождения (эндотоксина, пептидогликанов, ДНК) в систему кровообращения. Риск развития таких нежелательных явлений может быть минимизирован строгим соблюдением гигиенических норм при дезинфекции аппаратуры для ГДФ, тщательным микробиологическим мониторингом, а также регулярной заменой стерилизующих ультрафильтров. Хорошей клинической практикой является мониторинг симптоматики пациентов, получающих ГДФ, а также регулярное измерение уровня С-реактивного белка высокочувствительными методами.

B. Потери белка. Использование высокопроницаемых мембран в сочетании с высоким трансмембранным давлением может привести к повышенным потерям альбумина. Улучшение мембранных технологий позволило уменьшить коэффициент просеивания для альбумина - в современных мембранах для ГДФ он <0,001. Мембраны с высокой отсечкой молекул, пропускающие альбумин, не рассматриваются в качестве подходящей опции для ГДФ, поскольку могут стать причиной значительных потерь альбумина. Есть мнение единственной школы исследователей, что потери некоторого количества альбумина при диализе могут быть полезными, поскольку способствуют удалению связанных с ним уремических токсинов (Niwa, 2013), однако наличие преимуществ у проте-ин-проницаемых мембран все еще остается весьма спорным.

С. Синдромы дефицита полезных нутриентов. Риск увеличенной потери нутриентов теоретически может сопровождать все процедуры, в которых используются высокопроницаемые диализаторы. По этой причине могут происходить потери водорастворимых витаминов, микроэлементов, аминокислот, небольших пептидов и протеинов. Потери данных веществ за одну процедуру небольшие и могут быть компенсированы их адекватным пероральным приемом (Могепа, 2002; Cross и Davenport, 2011). Роль назначения витаминов при высокопоточных процедурах обсуждается в главах 31 и 34.

VI. АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ КОНВЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ. Другие варианты конвективной терапии включают гемофильтрацию; ГДФ с миддилюцией, ГДФ с чередованием прямой и обратной фильтрации (push/pull ГДФ); гемодиализ с одновременным использованием двух высокопроницаемых диализаторов, а также ГДФ с использованием двух диализаторов, соединенных последовательно (парная ГДФ). Описание данных методов в настоящем руководстве не приводится.

Ссылки и рекомендуемая литература

Altieri Р, et al. Predilution hemofiltration, the Second Sardinian Multicenter Study: comparisons between hemofiltration and haemodialysis during identical Kt/V and session times in a long-term cross-over study. Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: 1207-1213.

Blankestijn PJ, Ledebo I, Canaud B. Hemo di afiltration: clinical evidence and remaining questions. Kidney Int. 2010;77:581-587.

Bowry SK, Canaud B. Achieving high convective volumes in on-line hemodiafiltration. Blood Purif. 2013; 35 (suppl 1): 23-28.

Canaud B, Bowry SK. Emerging clinical evidence on online hemo di afiltration: does volume of ultrafiltration matter? BloodPurif. 2013; 35: 55-62.

Canaud B, et al. On-line haemodiafiltration: safety and efficacy in long-term clinical practice. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15 (suppl 1): 60-67.

Canaud B, et al. Mortality risk for patients receiving hemodiafiltration versus hemodialysis: European results from the DOPPS. Kidney Int. 2006; 69: 2087-2093.

Cheung AK, et al. Serum beta-2 microglobulin levels predict mortality in dialysis patients: results of the HEMO study. I Am Soc Nephrol. 2006-, 17: 546-555.

Chun-Liang L, et al. Reduction of advanced glycation end products levels by on-line hemodiafiltration in longterm hemodialysis patients. Am I Kidney Dis. 2003; 42: 524.

Cross J, Davenport A. Does online hemodiafiltration lead to reduction in trace elements and vitamins? Hemodial Int. 2011; 15:509-514.

European Best Practice Guidelines (EBPG) Expert Group on Hemodialysis, European Renal Association: Section II. Haemodialysis adequacy. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17 (suppl 7): 16.

Grooteman MP, et al. CONTRAST Investigators. Effect of online hemodiafiltration on all-cause mortality and cardiovascular outcomes. J Aw Soc Nephrol. 2012; 23: 1087-1096.

Jirka T, et al. Mortality risk for patients receiving hemodiafiltration versus hemodialysis. Kidney Int. 2006; 70: 1524.

Kumar S, et al. Haemodiafiltration results in similar changes in intracellular water and extracellular water compared to cooled haemodialysis. Aw I Nephrol. 2013; 37: 320-324.

Locatelli F, Canaud B. Dialysis adequacy today: a European perspective. Nephrol Dial Transplant. 2012; 27: 3043-3048.

Locatelli F, et al. Hemofiltration and hemodiafiltration reduce intradialytic hypotension in ESRD. I Am Soc Nephrol. 2010; 21: 1798-1807.

Lornoy W, et al. On-line haemo di afiltration. Remarkable removal of beta2-microglobulin: long-term clinical observations. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15 (suppl 1): 49.

Lornoy W, et al. Impact of convective flow on phosphorus removal in maintenance hemodialysis patients. J Ren Nutr. 2006; 16: 47-53.

Maduell F, et al. Osteocalcin and myoglobin removal in on-line hemo di afiltration versus low- and high-flux hemodialysis. Aw J Kidney Dis. 2002; 40: 582-589.

Maduell F, et al. ESHOL Study Group. High-efficiency postdilution online hemo di afiltration reduces all-cause mortality in hemodialysis patients. J Aw Soc Nephrol. 2013; 24: 487-497.

Morena M, et al. Convective and diffusive losses of vitamin C during haemodi afiltration session: a contributive factor to oxidative stress in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17: 422.

Mostovaya IM, et al on behalf of EUDIAL. An official ERA-EDTA Working Group. Clinical evidence on hemodiafiltration: a systematic review and a meta-analysis. Semin Dial. 2014; Th 119-127.

Nistor I, et al. Convective versus diffusive dialysis therapies for chronic kidney failure: an updated systematic review of randomized controlled trials. Aw J Kidney Dis. 2014; 63: 954-967.

Niwa T. Removal of protein-bound uraemic toxins by haemodialysis. Blood Purif. 2013; 35 Suppl 2: 20-25.

Ohtake T, et al. Cardiovascular protective effects of on-line hemodiafiltration: comparison with conventional hemodialysis. TherApher Dial. 2012; 16: 181-188.

Ok E, et al. Turkish Online Haemodiafiltration Study. Mortality and cardiovascular events in online haemo-diafiltration (OL-HDF) compared with high-flux dialysis: results from the Turkish OL-HDF Study. Nephrol Dial Transplant. 2013; 28: 192-202.

Panichi V, et al. RISCAVID Study Group. Chronic inflammation and mortality in haemodialysis: effect of different renal replacement therapies. Results from the RISCAVID study. Nephrol Dial Transplant. 2008; 23: 2337-2343.

Pedrini LA, De Cristofaro V. On-line mixed hemodiafiltration with a feedback for ultrafiltration control: effect on middle-molecule removal. Kidney Int. 2003; 64: 1505.

Pedrini LA, et al. Long-term effects of high-efficiency on-line haemodiafiltration on uraemic toxicity: a multicentre prospective randomized study. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26: 2617-2624.

Penne EL, et al. CONTRAST Investigators. Short-term effects of online hemodiafiltration on phosphate control: a result from the randomized controlled Convective Transport Study (CONTRAST). Aw J Kidney Dis. 2010; 55:77.

Schiffl H. Impact of advanced dialysis technology on the prevalence of dialysisrelated amyloidosis in long-term maintenance dialysis patients. Hemodial Int. 2014; 18: 136-141.

Schiffl H, Lang SM, Fischer R. Effects of high efficiency post-dilution on-line hemodiafiltration or conventional hemodialysis on residual renal function and left ventricular hypertrophy. Int Urol Nephrol. 2013; 45: 1389-1396. '

Stein G, et al. Influence of dialysis modalities on serum AGE levels in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: 999.

Susantitaphong P, Siribamrungwong M, Jaber BL. Convective therapies versus low-flux hemodialysis for chronic kidney failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Nephrol Dial Transplant. 2013; 28: 2859-2874.

Tattersail JE, Ward RA; EUDIAL group. Online haemo di afiltration: definition, dose quantification and safety revisited. Nephrol Dial Transplant. 2013; 28: 542-550.

Van der Sande FM, et al. Thermal effects and blood pressure response during postdilution hemodiafiltration and hemodialysis: the effect of amount of replacement fluid and dialysate temperature. J Aw Soc Nephrol. 2001; 12: 1916.

Van der Weerd NC, et al. Haemo di afiltration: promise for the future? Nephrol Dial Transplant. 2008; 23: 438443.

Vanholder R, et al. Back to the future: middle molecules, high flux membranes, and optimal dialysis. Hemodial Int. 2003; 7: 52.

Vilar E, et al. Long-term outcomes in online hemodiafiltration and high-flux hemodialysis: a comparative analysis. Clin I Am Soc Nephrol. 2009; 4: 1944-1953.

Wang AY, et al. Effect of hemodiafiltration or hemofiltration compared with hemodialysis on mortality and cardiovascular disease in chronic kidney failure: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Aw I Kidney Dis. 2014; 63: 968-978.

Ward RA, et al. A comparison of on-line hemodiafiltration and high-flux hemodialysis: a prospective clinical study. I Am Soc Nephrol. 2000; 11: 2344.